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PROS : PIK3CA Related Overgrowth Syndromes

Le terme de « PROS » recouvre l’ensemble des anomalies malformes souvent hypertrophiques, mais pas toujours, en rapport avec un variant pathogĂšne du gĂšne PIK3CA. Il s’agit de pathologies sporadiques, c’est-Ă -dire non hĂ©rĂ©ditaires, en rapport avec des variants non hĂ©ritĂ©s, survenant aprĂšs la fĂ©condation, pendant le dĂ©veloppement embryonnaire, et touchant donc une seule parie de l’organisme. Il en rĂ©sulte donc des pathologies dites en mosaĂŻque : une parie de l’organisme est saine, alors qu’une autre parie est touchĂ©e par l’anomalie. La sĂ©vĂ©ritĂ© des manifestations peut dĂ©pendre de la nature du variant, du type de cellule touchĂ©, mais surtout de la prĂ©cocitĂ© de sa survenue plus le variant apparait tĂŽt dans le dĂ©veloppement, plus le risque qu’il touche une partie importante de l’organisme est grand.

Le gĂšne PIK3CA appartient Ă  une voie de signalisation intra-cellulaire appelĂ©e voie « PIK3CA-AKT-mTOR », impliquĂ©e dans la prolifĂ©ration et la survie cellulaire notamment. Ainsi le terme de PROS s’applique aussi aux manifestations cliniques souvent trĂšs voisines, en rapport avec des variants pathogĂšnes touchant d’autres gĂšnes de cette voie de Les principaux sont TEK, AKT, et PTEN. Il s’agira encore d’anomalies en mosaĂŻque. Dans la majoritĂ© des cas, le variant entraine un gain de fonction, autrement dit une activation permanente de la voie de signalisation. Le cas du gĂšne PTEN est une exception : il s’agit d’une mutation perte de fonction ; il faut donc que les 2 allĂšles du gĂšne soient mutĂ©s pour que la maladie s’exprime ; la 1Ăšre mutation est le plus souvent hĂ©ritĂ©e ; la 2e survient aprĂšs la fĂ©condation, pendant le dĂ©veloppement embryonnaire, et pendant toute la vie ; il en rĂ©sulte des manifestafions trĂšs variĂ©es en terme de nature et/ou de sĂ©vĂ©ritĂ©.

Malgré certains cas chevauchants ou difficiles à classer, il existe une assez bonne corrélation entre les manifestations cliniques observées et le gÚne impliqué:

Le gĂšne PIK3CA, est associĂ© Ă  un syndrome hypertrophique touchant le issu adipeux (masses lipomateuses) le squelette (scoliose, macrodactylie, hypertrophie hĂ©micorporelle et/ou faciale et/ou des extrĂ©mitĂ©s), des malformafions vasculaires capillaires, veineuses, et lymphafiques, des hamartomes Ă©pidermiques. Ces manifestafions peuvent ĂȘtre associĂ©es, il s’agit du syndrome CLOVES (Congenital, Lipomatous, Overgrowth, Vascular, Epidermal, Skeletal anomalies), ou isolĂ©es. Le syndrome de Klippel-Trenaunay, associe une hĂ©mi-hypertrophie de membre, une malformation vasculaire capillaro-veino-lymphatique, et est donc une forme de syndrome CLOVES incomplet.

D’autres mutations de ce mĂȘme gĂšne entraine un phĂ©notype similaire, souvent plus modĂ©rĂ©, associĂ© Ă  une atteinte cĂ©rĂ©brale de type mĂ©galencĂ©phalie, dont les manifestations neurologiques sont d’intensitĂ© variable ; il s’agit du syndrome M-CAP (megalencephaly-malformafion capillaire, polymicrogyrie).

Le gÚne TEK entraine exclusivement des malformations veineuses, de présentations variées. Il en existe de trÚs rares présentations héréditaires.

En fonction de la sous-unitĂ© concernĂ©e, las variafions d’AKT sont responsable du syndrome de ProtĂ©e dominĂ© par les anomalies squelettiques, ou bien entrainent des manifestations Ă  prĂ©dominance neurologique (hĂ©mimĂ©galencĂ©phalie, Ă©pilepsie, retard de dĂ©veloppement).

Compte tenu de la bonne corrĂ©la fion entre les manifestafions cliniques observĂ©es et le gĂšne responsable, et du fait qu’un mĂȘme gĂšne voire une mĂȘme mutafion peut donner des manifestations trĂšs variĂ©es, en fonction du moment de survenue de cette mutation, le diagnostic syndromique ne nĂ©cessite pas la mise en Ă©vidence du variant responsable ; Le diagnostic repose sur l’analyse des signes cliniques, aidĂ©e parfois d’examens d’imagerie et/ou

Cependant la mise en Ă©vidence du gĂšne responsable peut ĂȘtre nĂ©cessaire pour la prise en charge thĂ©rapeufique ; en effet le traitement reste actuellement symptomatique, adaptĂ© aux symptĂŽmes et Ă  la demande des parents (antalgiques, contention veineuse, appareillage orthopĂ©dique, etc). Si les traitements physiques restent d’actualitĂ© (chirurgie, radiologie interventionnelle, laser), des traitements mĂ©dicamenteux ciblĂ©s ont montrĂ© leur intĂ©rĂȘt, notamment le sirolimus, inhibiteur de mTOR. L’alpelisib, inhibiteur de PIK3CA est actuellement en cours de dĂ©veloppement dans cette indication (essais thĂ©rapeufiques en cours).

CENTRES DE PRISE EN CHARGE

Centres de rĂ©fĂ©rence des maladies rares de la peau et des muqueuses d’origine gĂ©nĂ©tique (MAGEC) – Nord

ASSOCIATIONS PARTENAIRES

➜ Association AMLA – Agir pour la Malformation Lymphatique en Alliance
➜ Association syndrome de Cloves

POUR ALLER PLUS LOIN

➜ En savoir plus sur Orphanet
➜ PNDS
➜ PNDS interactif
➜ SynthĂšse Ă  destination du mĂ©decin traitant (interactif)