Le terme de « PROS » recouvre l’ensemble des anomalies malformes souvent hypertrophiques, mais pas toujours, en rapport avec un variant pathogène du gène PIK3CA. Il s’agit de pathologies sporadiques, c’est-à-dire non héréditaires, en rapport avec des variants non hérités, survenant après la fécondation, pendant le développement embryonnaire, et touchant donc une seule parie de l’organisme. Il en résulte donc des pathologies dites en mosaïque : une parie de l’organisme est saine, alors qu’une autre parie est touchée par l’anomalie. La sévérité des manifestations peut dépendre de la nature du variant, du type de cellule touché, mais surtout de la précocité de sa survenue plus le variant apparait tôt dans le développement, plus le risque qu’il touche une partie importante de l’organisme est grand.
Le gène PIK3CA appartient à une voie de signalisation intra-cellulaire appelée voie « PIK3CA-AKT-mTOR », impliquée dans la prolifération et la survie cellulaire notamment. Ainsi le terme de PROS s’applique aussi aux manifestations cliniques souvent très voisines, en rapport avec des variants pathogènes touchant d’autres gènes de cette voie de Les principaux sont TEK, AKT, et PTEN. Il s’agira encore d’anomalies en mosaïque. Dans la majorité des cas, le variant entraine un gain de fonction, autrement dit une activation permanente de la voie de signalisation. Le cas du gène PTEN est une exception : il s’agit d’une mutation perte de fonction ; il faut donc que les 2 allèles du gène soient mutés pour que la maladie s’exprime ; la 1ère mutation est le plus souvent héritée ; la 2e survient après la fécondation, pendant le développement embryonnaire, et pendant toute la vie ; il en résulte des manifestafions très variées en terme de nature et/ou de sévérité.
Malgré certains cas chevauchants ou difficiles à classer, il existe une assez bonne corrélation entre les manifestations cliniques observées et le gène impliqué:
Le gène PIK3CA, est associé à un syndrome hypertrophique touchant le issu adipeux (masses lipomateuses) le squelette (scoliose, macrodactylie, hypertrophie hémicorporelle et/ou faciale et/ou des extrémités), des malformafions vasculaires capillaires, veineuses, et lymphafiques, des hamartomes épidermiques. Ces manifestafions peuvent être associées, il s’agit du syndrome CLOVES (Congenital, Lipomatous, Overgrowth, Vascular, Epidermal, Skeletal anomalies), ou isolées. Le syndrome de Klippel-Trenaunay, associe une hémi-hypertrophie de membre, une malformation vasculaire capillaro-veino-lymphatique, et est donc une forme de syndrome CLOVES incomplet.
D’autres mutations de ce même gène entraine un phénotype similaire, souvent plus modéré, associé à une atteinte cérébrale de type mégalencéphalie, dont les manifestations neurologiques sont d’intensité variable ; il s’agit du syndrome M-CAP (megalencephaly-malformafion capillaire, polymicrogyrie).
Le gène TEK entraine exclusivement des malformations veineuses, de présentations variées. Il en existe de très rares présentations héréditaires.
En fonction de la sous-unité concernée, las variafions d’AKT sont responsable du syndrome de Protée dominé par les anomalies squelettiques, ou bien entrainent des manifestations à prédominance neurologique (hémimégalencéphalie, épilepsie, retard de développement).
Compte tenu de la bonne corréla fion entre les manifestafions cliniques observées et le gène responsable, et du fait qu’un même gène voire une même mutafion peut donner des manifestations très variées, en fonction du moment de survenue de cette mutation, le diagnostic syndromique ne nécessite pas la mise en évidence du variant responsable ; Le diagnostic repose sur l’analyse des signes cliniques, aidée parfois d’examens d’imagerie et/ou
Cependant la mise en évidence du gène responsable peut être nécessaire pour la prise en charge thérapeufique ; en effet le traitement reste actuellement symptomatique, adapté aux symptômes et à la demande des parents (antalgiques, contention veineuse, appareillage orthopédique, etc). Si les traitements physiques restent d’actualité (chirurgie, radiologie interventionnelle, laser), des traitements médicamenteux ciblés ont montré leur intérêt, notamment le sirolimus, inhibiteur de mTOR. L’alpelisib, inhibiteur de PIK3CA est actuellement en cours de développement dans cette indication (essais thérapeufiques en cours).
CENTRES DE PRISE EN CHARGE
Centres de référence des maladies rares de la peau et des muqueuses d’origine génétique (MAGEC) – Nord
ASSOCIATIONS PARTENAIRES
➜ Association AMLA – Agir pour la Malformation Lymphatique en Alliance
➜ Association syndrome de Cloves
POUR ALLER PLUS LOIN
➜ En savoir plus sur Orphanet
➜ PNDS
➜ PNDS interactif
➜ Synthèse à destination du médecin traitant (interactif)